Corrélations génotype-phénotype généralisées dans la déficience intellectuelle

Titre original en anglais : Widespread Genotype-Phenotype Correlations in Intellectual Disability

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Publication date: 29/10/2018 Ajout dans AutiHub: 14/09/2026 Type: Article Langue de l’article: Anglais
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  1. Manuel Casanova *
  2. Zachary Gerstner
  3. Julia L. Sharp
  4. Manuel F. Casanova
  5. Frank Alex Feltus

Résumé

Contexte : Établir un lien entre le génotype et le phénotype est un objectif majeur de la recherche en génétique, mais les mécanismes biochimiques sous-jacents à de nombreuses affections complexes restent difficiles à élucider. Des recherches récentes montrent que des associations gène-phénotype pertinentes peuvent être mises en évidence dans l'étude de la déficience intellectuelle (DI). Nous développons ici ces travaux en identifiant des modules distinctifs d'interaction génique présentant des profils d'enrichissement uniques reflétant les caractéristiques cliniques associées dans la DI. Méthodes : Deux cent douze formes de DI monogénique ont été sélectionnées selon les comorbidités avec l'autisme et l'épilepsie. Ces groupes ont ensuite été subdivisés selon des manifestations cliniques secondaires de dysmorphie faciale complexe par opposition à simple et de caractéristiques de type neurodégénératif, en raison de leur importance clinique, du chevauchement modéré des symptômes et de leur probable divergence étiologique. Un réseau agrégé d'interactions géniques de la DI pour ces sous-groupes phénotypiques a été identifié au moyen d'une base de données publique d'interactions géniques connues : interactions protéine-protéine, génétiques et coexpression d'ARNm. Des ressources d'annotation supplémentaires (Gene Ontology, Human Phenotype Ontology, TRANSFAC/JASPAR et KEGG/WikiPathways) ont été utilisées pour évaluer les profils d'enrichissement fonctionnel et phénotypique au sein des sous-groupes. Résultats : L'analyse phénotypique a révélé des taux élevés de dysmorphie faciale complexe dans la DI accompagnée d'autisme comorbide. En revanche, les caractéristiques de type neurodégénératif étaient surreprésentées dans la DI accompagnée d'épilepsie. L'analyse du réseau a ensuite montré que les groupes de gènes divisés selon les caractéristiques cliniques d'intérêt produisaient des clusters d'interaction distinctifs, avec des enrichissements fonctionnels uniques selon l'ensemble de gènes. Conclusions : Ces données suggèrent que des caractéristiques cliniques comorbides et secondaires spécifiques dans la DI sont prédictives du génotype sous-jacent. En résumé, les formes de DI constituent des clusters uniques, composés d'affections individuelles présentant un remarquable chevauchement génotypique et phénotypique.

Background: Linking genotype to phenotype is a major aim of genetics research, yet the underlying biochemical mechanisms of many complex conditions continue to remain elusive. Recent research provides evidence that relevant gene-phenotype associations are discoverable in the study of intellectual disability (ID). Here we expand on that work, identifying distinctive gene interaction modules with unique enrichment patterns reflective of associated clinical features in ID. Methods: Two hundred twelve forms of monogenic ID were curated according to comorbidities with autism and epilepsy. These groups were further subdivided according to secondary clinical manifestations of complex versus simple facial dysmorphia and neurodegenerative-like features due to their clinical prominence, modest symptom overlap, and probable etiological divergence. An aggregate gene interaction ID network for these phenotype subgroups was discovered via a public database of known gene interactions: protein-protein, genetic, and mRNA coexpression. Additional annotation resources (Gene Ontology, Human Phenotype Ontology, TRANSFAC/JASPAR, and KEGG/WikiPathways) were utilized to assess functional and phenotypic enrichment patterns within subgroups. Results: Phenotypic analysis revealed high rates of complex facial dysmorphia in ID with comorbid autism. In contrast, neurodegenerative-like features were overrepresented in ID with epilepsy. Network analysis subsequently showed that gene groups divided according to clinical features of interest resulted in distinctive interaction clusters, with unique functional enrichments according to gene set. Conclusions: These data suggest that specific comorbid and secondary clinical features in ID are predictive of underlying genotype. In summary, ID form unique clusters, which are comprised of individual conditions with remarkable genotypic and phenotypic overlap.

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